Laureații Premiul Nobel în Medicină (VIII)

Susumu Tonegawa a primit Premiul Nobel în anul 1987, pentru descoperirea principiului genetic de generare a diversității anticorpilor.

1987: Premiul Nobel pentru descoperirea principiului genetic de generare a diversității anticorpilor

 Premiul a fost acordat lui Susumu Tonegawa (Institutul de Tehnologie Massachusetts – MIT, Cambridge, MA, USA), pentru descoperirea principiului genetic de generare a diversității anticorpilor.

Omul este înconjurat de microorganisme patogene (virusuri, bacterii, fungi), care constituie o amenințare la adresa vieții și a sănătății. Când acești agenți contagioși intră în organism, sunt recunoscuți și atacați de sistemul imunitar. Instrumentele importante în recunoașterea acestei mari varietăți de intruși sunt anticorpii, produși de un tip de celule albe din sânge, și anume limfocitele B.

Părțile din microorganisme împotriva cărora reacționează anticorpii se numesc antigene. Numărul de antigene diferite pe care organismul îl poate întâlni este enorm. Ne confruntăm cu sute de milioane de substanțe, toate cu o structură specifică. Interesant este că apărarea noastră imună are la îndemână anticorpii care pot identifica toate aceste molecule și pot începe să contracareze atacurile – adică sute de milioane de anticorpi diferiți care sunt deja pregătiți în organism înainte de a vedea antigenul la care pot reacționa.

Această capacitate fabuloasă de variație a anticorpilor este cunoscută de mai multe decenii. Fundalul genetic care permite această variație a fost mult timp un puzzle nerezolvat. Anticorpii sunt proteine, a căror structură este determinată de gene. Există sute de milioane de anticorpi diferiți, care depășesc cu mult numărul total combinat de gene umane, de aceea, mult timp, producerea numărului foarte mare de anticorpi a părut a fi o enigmă.

Cel care a explicat acest mister este cercetătorul japonez Susumu Tonegawa. Într-un studiu de pionierat publicat în 1976, Tonegawa a putut, printr-o serie de experimente ingenioase, să arate cum părțile din genomul celular (ADN) sunt redistribuite în timpul diferențierii acesteia de la o celulă embrionară la un anticorp producător de limfocite B. În următorii doi ani, Tonegawa a dominat complet acest domeniu de cercetare. El a clarificat modul în care acele părți ale genomului care dau naștere la anticorpi sunt deplasate pentru a permite fiecărui limfocit B să producă propriul anticorp unic.

Descoperirile lui Tonegawa au îmbogățit cunoștințele despre structura sistemului nostru de apărare imună. Acestea explică fundalul genetic care permite bogăția enormă de variație a anticorpilor. Dincolo de cunoașterea mai profundă a structurii de bază a sistemului imunitar, aceste descoperiri deschid noi posibilități de creștere a răspunsului imun împotriva microorganismelor patogene, cu importanță în îmbunătățirea terapiei imunologice de diferite tipuri, cum ar fi, de exemplu, aplicarea vaccinărilor, dar și în inhibarea reacțiilor de respingere ce pot apărea în urma unui transplant. Un alt domeniu de importanță sunt acele boli în care apărarea imună a individului atacă țesuturile propriului organism (așa-numitele boli autoimune).

1986: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la factorii de creștere

Premiul a fost acordat în comun lui Stanley Cohen (Universitatea Vanderbilt, Școala de Medicină, Nashville, TN, USA) și Rita Levi-Montalcini (Institutul de Biologie Celulară a CNR, Roma, Italia), pentru descoperirile lor referitoare la factorii de creștere.

Organismul adult este format din miliarde de celule. Dezvoltarea acestuia începe pornind de la o singură celulă, care se împarte pentru a forma celule noi. Aceste celule noi se împart la rândul lor și se înmulțesc, rezultând numeroase tipuri de celule cu funcții diferite (specializare numită diferențiere). Modelul creșterii și diferențierii a fost stabilit de mult, însă reglarea acestui proces a rămas necunoscută. În ultimele decenii, odată cu descoperirea factorilor de creștere, înțelegerea privind reglarea creșterii și diferențierii celulelor a început să fie clarificată.

Premiul Nobel din anul 1986 a fost acordat pentru descoperirile cu o importanță fundamentală în înțelegerea mecanismelor care reglează creșterea celulelor și organelor.

Biologul de dezvoltare Rita Levi-Montalcini a descoperit factorul de creștere a nervului (NGF) – substanța care promovează creșterea sistemului nervos, iar biochimistul Stanley Cohen factorul de creștere epidermal (EGF) – substanța care promovează creșterea celulelor în piele și cornee. Prin descoperirile lor, cei doi laureați au demonstrat cum este reglată creșterea și diferențierea unei celule. NGF și EGF au fost primele dintre multele substanțe cu rol de semnal de reglare a creșterii, descoperite și caracterizate.

NFG este cel  mai bine caracterizat membru al familiei neutrofinelor, cu rol în menținerea și supraviețuirea sistemului nervos periferic și central și implicații în cercetarea tratamentului a numeroase boli degenerative.

EGF este eliberat de celule și apoi este preluat atât de celulele producătoare, stimulând creșterea acestora, dar și de către celulele învecinate, stimulând capacitatea lor de diviziune. Cohen și colegii săi au descoperit că EGF a îmbunătățit o serie de evenimente, incluzând stimularea transportului de glucoză și aminoacizi, activarea sintezei proteinelor, inițierea sintezei ADN (materialul genetic celular) și replicarea celulelor. De asemenea, stimulează creșterea unei mari varietăți de celule, inclusiv fibroblaste, celule hepatice și celule vasculare, precum și celule ale glandelor endocrine (tiroida, ovare și glanda pituitară).

Descoperirea a ceea ce este cunoscut acum ca factori de creștere a oferit o înțelegere mai profundă a problemelor medicale cum ar fi deformările, demența senilă, vindecarea întârziată a rănilor și bolile tumorale. Prin urmare, caracterizarea acestor factori de creștere are implicații majore în dezvoltarea de noi agenți terapeutici și a unor tratamente moderne pentru bolile degenerative.

1985: Premiul Nobel pentru descoperirile referitoare la reglarea metabolismului colesterolului

Premiul a fost acordat în comun lui Michael S. Brown (Universitatea din Texas, Centrul Medical de Sud-Vest din Dallas, TX, USA) și Joseph L. Goldstein (Universitatea din Texas, Centrul Medical de Sud-Vest din Dallas, TX, USA), pentru descoperirile lor referitoare la reglarea metabolismului colesterolului.

Colesterolul este un compus important al organismului, prezent în toate țesuturile noastre, fiind implicat în realizarea a numeroase procese biochimice. Îndeplinește două funcții principale în organism: intră în structura membranelor celulare (mai mult de 90% din colesterolul din organism) și este transformat în hormoni (estrogen, testosteron, cortizon) și acizi biliari (implicați în digestia grăsimilor, inclusiv a unor vitamine). De asemenea, participă la sinteza vitaminei D, care împiedică instalarea rahitismului. Ca urmare, colesterolul are o importanță vitală pentru organism. Deficitul de colesterol este o boală rară care cauzează leziuni severe, în special în sistemul nervos. Dar cea mai frecventă anomalie a metabolismului colesterolului este concentrația sanguină prea mare. Excesul de colesterol se acumulează în pereții arterelor, unde formează plăci voluminoase ce împiedică fluxul sanguin normal, până la formarea de cheaguri, obstrucționând artera și provocând un atac de cord sau un accident vascular cerebral.

Printre factorii care contribuie și accelerează acest proces sunt tensiunea arterială ridicată, consumul crescut de alimente bogate în grăsimi animale, fumatul, stresul și factorii genetici.

Colesterolul provine din două surse principale: din interior, prin sinteza care are loc predominant în ficat, și din exterior, provenit din alimentele bogate în grăsimi. În ficat, precum și în intestin, colesterolul este împachetat în particule în așa fel încât să poată fi transportat în sânge și limfă. Aceste particule se numesc lipoproteine (o combinație de grăsimi și proteine), cele care transportă colesterolul circulant în sânge fiind lipoproteine cu densitate joasă (LDL).

Michael S. Brown și Joseph L. Goldstein, prin descoperirile lor, au revoluționat cunoștințele  despre reglarea metabolismului colesterolului și despre tratamentul bolilor cauzate de nivelurile crescute de colesterol în sânge. Ei au descoperit că celulele prezintă pe suprafața lor receptori care controlează absorbția LDL circulante în fluxul sanguin. Aceasta a reprezentat o piatră de hotar în cercetarea privind colesterolul și a explicat mecanismul care stă la baza hipercolesterolemiei (concentrație crescută de colesterol) familiale, caracterizată prin lipsa totală sau parțială a receptorilor LDL funcționali. La indivizii normali, absorbția colesterolului din dietă inhibă propria sinteză a colesterolului. În cazul indivizilor cu hipocolesterolemie familială, numărul receptorilor LDL pe suprafața celulară este redus, nivelul colesterolului din sânge crește și ulterior se poate acumula în peretele arterelor, cauzând ateroscleroză. Astfel, Brown și Goldstein au introdus principii complet noi pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale, crescând numărul receptorilor LDL cu ajutorul medicamentelor – colestiramină și mevinolin.

Descoperirile celor doi laureați au condus la noi principii pentru tratamentul și prevenirea aterosclerozei și au constituit baza pentru obținerea statinelor, medicamente care reduc nivelul crescut de colesterol din sânge.

1984: Premiul Nobel pentru teoriile referitoare la specificitatea în dezvoltarea și controlul sistemului imunitar

Premiul a fost acordat în comun lui Niels K. Jerne (Institutul Basel pentru Imunologie, Basel, Elveția), Georges J.F. Köhler (Institutul Basel pentru Imunologie, Basel, Elveția) și César Milstein (Laboratorul de Biologie Moleculară – MRC, Cambridge, Regatul Unit), pentru teoriile referitoare la specificitatea în dezvoltarea și controlul sistemului imunitar și pentru descoperirea principiului de producere a anticorpilor monoclonali.

Cea mai importantă sarcină pentru sistemul imunitar este de a apăra organismul la atacul diferiților patogeni (bacterii, virusuri și alte microorganisme). Apărarea specifică este asigurată de un tip de celule albe din sânge (limfocite) producătoare de anticorpi. Astfel, sistemul imunitar recunoaște și reacționează în mod specific la un număr mare de substanțe străine (antigene). Modul în care limfocitele dezvoltă aceste proprietăți vitale și construiesc sistemul de recunoaștere extrem de specializat al aparatului imunitar reprezintă de mult timp o cercetare permanentă.

Niels K. Jerne (marele teoretician în domeniul imunologiei) este autorul a trei teorii principale (cunoscute împreună și ca teoria rețea), elucidând astfel întrebările esențiale referitoare la specificitatea, dezvoltarea și reglarea răspunsului imun într-un mod cuprinzător și convingător. În prima teorie a afirmat că toate tipurile de anticorpi sunt deja dezvoltate în stadiul de făt și că sistemul imunitar funcționează prin selecție.

În a doua teorie a afirmat că limfocitele învață să recunoască propriile substanțe ale organismului în glanda timus (organul central al sistemului imunitar, răspunzătoare de producerea globulelor albe).

Cea de-a treia și cea mai importantă teorie descrie modul în care răspunsul imun este reglat de o rețea complexă constând din anticorpi și anti-anticorpi. Adică, anticorpii nu se atașează numai la un anumit antigen, ci pot, de asemenea, să se atașeze la alți anticorpi, acționând ca anti-anticorpi. În plus, anti-anticorpii pot stimula producerea unei alte generații de anticorpi (anti-anti-anticorpi). În condiții normale, această rețea se află în echilibru. Atunci când un antigen este introdus, echilibrul este perturbat, sistemul imunitar încercând să restabilească echilibrul prin generarea unui răspuns imun împotriva antigenului. Teoria rețea a stimulat foarte mult cercetarea și a dus la noi perspective asupra sistemului imunitar. Principiile acestei teorii rețea au început să fie exploatate în prevenirea, diagnosticarea și tratarea bolilor, fiind aplicate în medicina experimentală și clinică (boli infecțioase, alergii, boli autoimune, transplant, endocrinologie, tumori).

Uneori, o celulă care formează un anumit tip de anticorpi crește anormal și se formează o tumoră. În 1975, George Köhler și Cesar Milstein au dezvoltat o metodă de combinare (tehnica hibridoma) a acestor celule tumorale cu celule producătoare de anticorpi care sunt imune la un anumit antigen, cu perpetuarea acestora, astfel încât pot fi produși anticorpi de același tip numiți anticorpi monoclonali. Metoda permite producerea nelimitată de anticorpi monoclonali cu specificitate prestabilită. Anticorpii monoclonali au deschis câmpuri complet noi pentru cercetarea biomedicală teoretică și aplicată și permit diagnosticarea precisă și, de asemenea, tratamentul bolilor.

 

1983: Premiul Nobel pentru descoperirea elementelor genetice mobile

 

Premiul a fost acordat lui Barbara McClintock (Laboratorul Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor, NY, USA), pentru descoperirea elementelor genetice mobile.

Multe caracteristici ale organismelor sunt determinate de ereditate – adică de genele lor – care sunt stocate în cromozomii din nucleul celulelor lor.

În anii 1940 și 1950, Barbara McClintock a studiat caracteristicile ereditare ale porumbului, de exemplu, pigmentația diferită a boabelor. Ea a evidențiat modul în care aceste caracteristici sunt transmise de-a lungul generațiilor și le-a corelat cu modificările din cromozomii plantelor. În urma cercetărilor efectuate, a dovedit că schimbările apărute în pigmentația boabelor de porumb sunt determinate de elemente genetice care își pot schimba uneori poziția pe un cromozom (elemente genetice mobile sau transpozabile), inserându-se în interiorul diferitelor gene, determinând activarea sau inactivarea acestora. Descoperirea a fost făcută într-un moment în care codul genetic și structura dublului helix (cele două catene) de ADN nu erau încă cunoscute.

Pentru această descoperire, McClintock a primit Premiul Nobel în anul 1983. Conform concepției acesteia, elementele genetice mobile conțin informație genetică, determinând apariția unor însușiri noi. De asemenea, pot determina restructurări cromozomiale.

Acest tip de elemente genetice a fost găsit ulterior în microorganisme, insecte, animale și om și s-a demonstrat că are funcții importante. Acest lucru a furnizat noi perspective asupra mecanismelor implicate în evoluția genelor și a condus la o imagine mult mai dinamică a organizării și funcției genelor.

Mult mai târziu a devenit evidentă semnificația biologică și medicală a elementelor genetice mobile. De exemplu, la bacterii joacă un rol în transmiterea rezistenței la antibiotice de la o bacterie la alta. De asemenea, s-a descoperit că astfel de elemente au o funcție importantă în capacitatea paraziților unicelulari, tripanozome (parazitează în sânge și țesuturi, cauzând boala somnului în Africa), de a-și schimba proprietățile de suprafață, evitând astfel răspunsul imun al organismului gazdă. Recombinarea segmentelor ADN celulele limfoide poate produce un număr aparent infinit de anticorpi diferiți. Elementele genetice mobile sunt implicate și în transformarea celulelor normale în celule tumorale. S-a evidențiat corelația dintre elementele genetice mobile și retrovirusuri (virusuri cu ARN). Totodată, au rezultat noi perspective asupra modului în care genele se formează și se schimbă în timpul evoluției.

Descoperirea elementelor genetice mobile de către McClintock are o importanță profundă pentru înțelegerea organizării și funcției genelor. Ea a efectuat această cercetare singură și într-un moment în care contemporanii săi nu au fost încă capabili să realizeze generalitatea și semnificația constatărilor ei. În acest sens, există mai multe asemănări între situația ei și cea a unui alt mare genetician, Gregor Mendel, părintele principiilor de bază ale geneticii.

 

Surse:

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/

https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2FPL00000898.pdf

https://tru.uni-sz.bg/bjvm/vol10-no4-02.pdf

https://theoncologist.alphamedpress.org/content/8/5/496.full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3840479/pdf/wound.2011.0326.pdf

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here